A női meddőség hátterében álló leggyakoribb pszicho-neuro-endokrin problémák 3. rész: A pajzsmirigy betegségei

Prof. Dr. Balázs Csaba | 2019-10-30 14:45

Az elmúlt 20 évben a fejlett országokban a meddőség problémája drámai méreteket öltött (1. ábra). A párok 25-50 %-ánál már az első gyermek megszületése is nehézségekbe ütközik! "Mi lehet az oka?"- teszik fel joggal a kérdést. A válasz nem egyszerű, mert a meddőségnek orvosi szempontból nagyon sok oka lehet, ugyanis általában több tényezős, ún. multifaktoriális problémáról van szó.

A cikksorozat előző részei:

Pajzsmirigy betegségeinek szerepe a meddőségben, vetélésekben és fejlődési zavarokban gyakran nem kap kellő figyelmet az okok keresése során (7. táblázat).
Pajzsmirigy egyes betegségei és a meddőség gyakran társulnak
A környezeti ártalmakhoz sorolható kémiai anyagok gyakran felelősek a fogantatás elmaradásáért, ezeket Xenoösztrogéneknek, EDC (endocrine disruptor) anyagoknak nevezzük

Pajzsmirigy betegségei

7. táblázat

Csoportosításuk:

Alkilfenolok és származékaik
Ftalátok
Biszfenol-A és hasonló fenolok
PCB (poliklórozott-bifenilek) vegyületcsoport
Halogénezett többgyűrűs égetési melléktermékek (dioxinok)
Peszticidek, rovarírtók
Gyógyszerek
Fémek és fémtartalmú vegyületek

A fentiek közül különcsen fontosak a rovarirtók (DDT és származékaik), a Ftalátok, amelyek megtalálhatók a PVC (műanyag) és más műanyagban, festékekben, ezért a 2008-tól az USA kongresszusa betiltotta ezek alkalmazását. A veszély óriási, mert ételekbe kerülhet az éle- lemmel, de a mosogató szerekbe éppen úgy megtalálhatók, mint a körömfestékekben, a cumis üvegekben, játékok festékében, samponokban, dezodorokban, arckémekben stb. Ezek az anyagok azért is rendkívül károsak, mert nem vagy nagyon lassan bomlanak le, a zsírszövetben raktározódnak és a testsúlycsökkentés (fogyás) során kikerülnek a keringésbe és az anyagcsere felborulását, rákos daganatokat is okozhatnak (emlő-, prostata-, bélrákok). Legszembetűnőbb a EDC-k nemi hormonokat megzavaró hatása. Már a hetvenes években is megfigyelték, hogy a klórozott szénhidrogén növényvédő szerek – mint amilyen a DDT és a lindán ösztrogén-jellegű vegyület – hatására a sirályoknál radikálisan eltolódott a nemek aránya a nőstények javára. Ez azzal járt, hogy a tojók álltak össze párokká és terméketlen tojásokat tojtak. Ugyanezen vegyületek miatt a hagyományos párválasztási stratégiát követő madarak tojásainak fala rendkívül elvékonyodott és összetört a tojók alatt. A nemi hormonrendszert megzavaró anyagok számos állatfajnál, így a tengeri csigáknál, halaknál hermafroditizmust okoztak. Természetes növényi anyagokban lévő hormonok (fitoösztrogének) (pl. a génmódosított szójatartalmú ételek) szintén károsak, de hatásuk sokkal rövidebb ideig tart, a szervezetben részben lebomlanak.

Mit tehetünk?

Az elénk kerülő termékek káros hatásait kivédeni nehéz, ennek ellenére tudatosan sokat tehetünk egészségünk érdekében, TUDATOS VÁSÁRLÁS SZÜKSÉGES!

Élelmiszert csak megbízható, hazai forrásból vásároljunk, ellenőrizzük, hogy az iskolai étkezés során milyen forrásból származnak az élelmiszerek, miben tárolják őket!
Az iskolai eszközök (öltözetek, köpenyek, írószerek) káros anyagokat tartalmazhatnak. Különösen veszélyesek azok, amelyeken az eredet, a festék anyaga nem szerepel (de olcsó!)
Kerüljük a puhább műanyagokat: minél puhább a műanyag, annál könnyebben válik ki belőle xenoösztrogén!
Ne tároljunk, és soha ne melegítsünk ételt műanyag dobozban, mikrohullámú sütőben, főleg ne fóliával letakarva!
Kerülni kell a teflonbevonatú edények használatát
Ne hagyjunk műanyagpalackos vizet vagy üdítőitalt meleg helyen, napon, kocsiban: hő hatására kioldódik belőle a méreganyag
Egyszerű összetételű mosóport és mosogatótablettát használjunk, minél alacsonyabb vegyszertartalommal
Ruhamosást követően ne használjunk öblítőt!
Ne alkalmazzunk klórszármazékokat tartalmazó tisztítószereket!
Kerüljük az olyan kozmetikumokat, amelyekben paraben van: használjunk biotermékeket!
Mellőzzük a körömlakk és a körömlakklemosó használatát!
Természetes alapanyagú parfümöt használjunk: sok parfüm és légfrissítő tartalmaz parabent!
Óvakodjunk a mérgező anyagokat tartalmazó rovarirtóktól, hajspaytől!
Fogyasszunk szabadgyök-fogókat: E-vitamint, szelént!

Immunológiai okok:

A magzat megmaradása: a természet csodája

A magzat fiziológiás „transzplantátum”, azaz olyan, mint egy átültetett szerv (pl. a vese, szív stb.), amelyről tudjuk, hogy a legnagyobb veszély a szerv kilökődése. A természet csodája, hogy egy immunológiai értelemben félig “idegen” magzat egyáltalában megtapad a méhben és később pedig nem minden esetben lökődik ki. Ennek a védelemnek immunológiai és hormonális okai is vannak.

Milyen immunológiai mechanizmusok biztosítják a magzat megtapadását és fejlődését?

Az endokrinológia, immunológia és a genetika módszereinek alkalmazása forradalmi változásokat eredményezett a terhességgel kapcsolatos kutatásokban. A magzat kilökődését számos védő mechanizmus akadályozza. A terhesség alatt megváltozik az immunrendszer szabályozása. Ennek lényege, hogy az immunológiai védekezésért felelős sejtek, az ún. limfociták egyike a Th2 (humorális immunitásért, azaz az antitestek termelődéséért felelős) sejtek és azok által termelt anyagok mennyisége növekszik, ezzel szemben a Th1 (celluláris, sejtes immunitásért felelős) limfociták száma és funkciója csökken. Ennek következtében a Th1 által közvetített immun- és autoimmun folyamatok aktivitása általában csökken, ezért élettani körülmények között a terhesség 2.-ik trimeszterétől (4. hónaptól) kezdve az autoimmun betegségek tünetei általában javulnak. Ez egy élettani immungátlás, azaz kényes egyensúly, amely feltétlen szükséges ahhoz, hogy a magzat megmaradhasson.

Erős immunszupresszió
5. ábra

Ha viszont ez a fiziológiás immungátlás nem alakul ki, akkor kóros terhesség és spontán abortusz következhet be (6. ábra).

Gyenge immunszupresszió
6. ábra

Ezt a kényes egyensúlyt számos hormonális és külső tényező képes felborítani. A Th1 sejtek által termelt anyagok ún. citokinek a terhesség kimenetele szempontjából kedvezőtlen hatásúak. A Th1 csoportba tartozó gamma interferon (INFγ) toxikus T sejteket aktivál, amelyek károsíthatják a magzatot. Egerekben az INFγ-val történő kezelés (pl. vírusos májbetegségek miatt) a terhesség megszakadásához vezethet. Ennek az anyagnak az emelkedését figyelték meg az ismételten vetélő nőkben is. A Th1 citokinek termelését indukáló vírusfertőzésekről ismert ugyanis, hogy szerepük van a spontán abortuszok kiváltásában.

Mi a kapcsolat az autoimmun pajzsmirigybetegség, meddőség és a spontán vetélések között?

A pajzsmirigy autoimmun betegségei és a terhesség közötti kapcsolatra több magyarázat van.

A vetélés kapcsolatban lehet azzal az egyensúlyzavarral, amely az autoimmun betegség alatt a Th1 és a Th2 arány kedvezőtlen változásával függ össze.
Az autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedőkben a pajzsmirigyhormonok viszonylagos, ill. abszolút hiánya figyelhető meg. Az első három hónapban (trimeszterben) minimálisan emelkedett TSH-t mutattak ki. Amennyiben a TSH érték 2,5 mU/l fölé emelkedett és a TPO elleni antitest szintjük is magas volt, akkor a vetélés kockázata lényegesen növekedett. Ez azt jelzi, hogy az immunrendszer aktiválódása (antitest szint emelkedése) és a csökkent pajzsmirigy aktivitás mindenképpen káros a magzat szempontjából. A nemzetközi irodalomban egyértelmű állásfoglalás található arról, hogy a terhesség, sőt a fogantatás előtt a csökkent működést, azaz a hipotireózist el kell kerülnünk megfelelő gyógyszeres kezeléssel. A hipotireózis kezelése azonban nem egyszerű feladat, mivel kicsiny az un „terápiás ablak”, azaz nem könnyű megtalálni az ideális dózist és készítményt. A gyakori TSH meghatározások viszont azért sem javasolhatók, mert a tiroxin (T4) dózis változtatását a TSH szint csak megkésve követi. Az a tény, hogy az egyes T4 készítmények biológiai hasznosulása (ún.„bioviability”) lényegesen eltér egymástól, további óvatosságra inti a kezelést elindító, ill. ellenőrző szakorvost. Általános elvként leszögezhető, hogy a T4 kezelést alacsonyabb dózissal kell elkezdeni még akkor is, ha kísérő betegségek (pl. súlyos szívbetegségek) nincsenek. Az 1,0 körüli TSH érték elérése mellett az egyedi kezelés során, az életminőség javulását kell szem előtt tartani. Ismert ugyanis, hogy a pajzsmirigy „igazi” hormonja ugyanis a T3 (trijódtironin), amely 100-szor erősebb hatást fejt ki, mint az elő-hormonnak tekinthető T4).

Mik azok az NK és uNK sejtek?

Évtizedekkel ezelőtt már kísérletesen foglalkoztam az NK sejtekkel. Ezek a természetes ölő sejtek (NK= natural killer cells) fontos szerepet játszanak a daganatok kialakulásának gátlásában, mivel a tumor sejteket képesek elpusztítani. A baj csak az, hogy a tumor gátló, a daganatos sejteket ölő tulajdonságuk mellett a vérben lévő fokozott számú és funkciójú NK sejt káros lehet a magzatra és vetélését okozhat. A téma valóban óriási érdeklődést váltott ki és a legismertebb orvosi szaklapokba került be (Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis Hum. Reprod. Update (May/June 2014). Az NK sejtek (ún. CD56 sejtek) meghatározása vérből sejtszeparátorral történik. A sikeres reproduktív folyamathoz szükséges, hogy az NK limfocita sejtarány értéke kevesebb legyen 15%-nál, ideális esetben pedig 12% alatt. Az emelkedett NK sejtarány és/vagy a fokozott NK funkció a magzat megtapadását gátolja, ismétlődő vetéléseket és beágyazódási zavarokat okozhat. Fontos, hogy az NK sejteknek (CD56-al jelzetteknek) van egy fontos alcsoportja, az ún. uNK sejtek, azaz a méhben lévő sejtek. Ezeknek az aktiválódása szerencsére védi a magzatot a kilökődéstől (Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface, Ashley Moffett, Francesco Colucci, J. Clin. Invest. 124(5): 1872-1879, 2014). Ez a felfedezés új értelmezést jelent, másrészt a kezelésben is új távlatokat nyit meg.

NK sejtek

7. ábra Az NK sejtek károsítják az embriót

Milyen immunológiai vizsgálatok indokoltak?

A visszatérő, spontán vetélés esetében a megtermékenyülés megtörténik, a magzat beágyazódik, de a magzat kezdeti fejlődése 6-12. hét körül megáll. Az embrió vagy spontán kilökődik, vagy elhal. Amennyiben a spontán vetélés mögött nincsen genetikai, endokrinológiai, mikrobiológiai, vagy más környezeti tényező, akkor olyan ismeretlen eredetű vetélésről van szó, amelynek hátterében immunológiai okok lehetnek. Ezek lehetnek autoimmun betegségek (autoantitestek), (NK sejtek), az immunszabályozás zavarai. Ilyen esetben feltételezhető az ún. „immunológiai abortusz”. Ezekhez a vizsgálatokhoz vérből szeparált sejtek kellenek!

Th1-Th2 citokin arányának mérése (5. és 6. ábra). A Th1 illetve Th2 sejtek a- szerint különíthetőek el, hogy milyen citokint termelnek. Visszatérő vetélés estén – miként arra fentebb utaltam - Th1, normál terhességnél Th2 dominancia figyelhető meg.
Természetes ölősejt (NK) vizsgálata. Az NK sejtek a szervezetbe kerülő idegen sejteket pusztítják el. Az NK sejtek számának növekedése, vagy a sejtölő aktivitás fokozódása immunreaktivitást jelez.
HLA keresztpróba, amely ún. mikrolimfocítotoxicitási teszt, melynek során az anyában az apa HLA antigénjeivel szembeni keringő ellenanyag mutatható ki.
ún. FACS keresztpróba melynek során azok az anyai szérumban lévő antitestek mutathatóak ki, melyek felismerik az apai T,- illetve B sejteket.
Kevert limfocita kultúra (MLC) és blokkoló antitest vizsgálata. A módszer az anya sejtjeinek az apa sejtjeivel szembeni reaktivitását méri. A vizsgálat során az anya sejtjeit az apai sejtekkel, illetve kontrollok összekevert sejtjeivel reagáltatjuk, anyai szérum jelenlétében, vagy a nélkül. A vizsgálat választ ad arra, hogy az anya hiperaktív-e az apa sejtjeivel szemben, illetve, hogy az anyában vannak-e olyan gátló faktorok melyek az apa elleni reaktivitást megakadályozzák.